Maladies rares

Les amyotrophies spinales sont un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire progressive due à la dégénérescence et la perte des motoneurones antérieurs de la mœlle épinière et des noyaux du tronc cérébral. La prévalence est estimée à environ 1 à 3/30 000. Quatre formes ont été décrites selon l'âge d'apparition et la sévérité de la maladie : le type I, forme la plus sévère, débute avant l'âge de 6 mois ; le type II débute entre l'âge de 6 et 18 mois ; le type III débute dans l'enfance ou l'adolescence ; le type IV, forme la moins sévère, débute à l'âge adulte. Les formes de l'enfant sont également dénommées amyotrophie spinale infantile (ASI). La clinique comporte une faiblesse musculaire symétrique et progressive et une atrophie de sévérité variable, touchant avec prédilection les muscles des membres inférieurs et les muscles respiratoires. Une scoliose, des rétractions musculaires et des contractures articulaires peuvent apparaître. Le développement psychologique et intellectuel est préservé. Les amyotrophies spinales sont des maladies neuromusculaires, progressives, d'origine génétique. La plus fréquente est l'amyotrophie spinale proximale (également appelée amyotrophie spinale 5q ou amyotrophie spinale antérieure), de transmission autosomique récessive, due à la mutation bi-allélique du gène SMN1 situé sur le chromosome 5q. Un second gène (SMN2) est intact chez les patients atteints de SMA, mais ne produit que 10 à 15 % de la protéine SMN complète et fonctionnelle. La maladie serait d'autant plus sévère que le nombre de copies du gènes SMN2 est faible. De plus, des délétions du gène NAIP (5q13.1) ont aussi été identifiées, et pourraient influencer la sévérité de la maladie. Le diagnostic repose sur les antécédents et l'examen clinique et il peut être confirmé par l'examen génétique. Un examen électromyographique et une biopsie musculaire peuvent aussi être réalisés. Le pronostic dépend de la sévérité de la maladie, en fonction de l'âge du début : les formes à début précoce ont un pronostic réservé ; en revanche, l'espérance de vie peut être pratiquement normale dans les formes à début tardif. Le décès peut survenir par infections et insuffisance respiratoire. Plusieurs médicaments sont disponibles.

Le 1er, le nusinersen est un oligonucléotide antisens qui agit sur l'épissage du gène SMN2 pour augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle. La HAS considère qu'il s'agit d'un traitement de 1re intention dans la SMA de type 1 dont les symptômes ont débuté après l'âge de 3 mois, dans la SMA de type 2 ou 3 et chez les enfants présymptomatiques ayant une amyotrophie spinale génétiquement confirmée avec 2 à 3 copies du gène SMN2. En revanche, le nusinersen n'a pas de place dans la SMA de type 4 (avis de la Commission de la Transparence, HAS, janvier 2018 et synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2020). Il est administré chez des nourrissons et de jeunes enfants par voie intrathécale, tous les 15 jours durant 1 mois (J0, J14, J28), puis le 2e mois (J63), puis tous les 4 mois.

Le 2e médicament, l'onasemnogène abéparvovec, est un médicament de thérapie génique (vecteur viral dont l'ADN a été remplacé par l'ADNc du gène humain de SMN). La HAS considère que l'onasemnogène abéparvovec est un traitement de 1re intention, au même titre que le nusinersen dans la SMA de type 1 ou chez les patients présymptomatiques ayant jusqu'à 3 copies du gène SMN2 ; qu'il est une option thérapeutique même s'il convient de privilégier le nusinersen chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type 2 ; qu'il n'a pas de place dans la SMA de type 3. Il doit être administré en dose unique en perfusion uniquement en milieu hospitalier.

Le 3e médicament, le risdiplam, est un modificateur d'épissage du pré-ARNm de la protéine de survie du motoneurone 2 conçu pour traiter la SMA causée par des mutations du gène SMN1 du chromosome 5q. Il a été associé, chez certains enfants ayant une SMA infantile, à l'acquisition de la position assise sans soutien pendant au moins 5 secondes, et chez certains patients ayant une SMA d'apparition tardive, à un maintien de l'amélioration de la fonction motrice pendant le traitement. Les effets indésirables les plus fréquents sont fièvre, éruptions cutanées, diarrhée, céphalées. Les patients en capacité de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose chez les femmes et 4 mois chez les hommes (toxicité embryofœtale et effets sur la fertilité masculine). Il doit être pris par voie orale une fois par jour après un repas, immédiatement après avoir été prélevé dans la seringue et l'on doit s'assurer par une prise d'eau que le médicament a été complètement avalé. La HAS considère que le risdiplam est, dès l'âge de 2 mois, un traitement de 1re intention, dans la SMA de type 1, au même titre que le nusinersen et l'onasemnogène abéparvovec et, dans les SMA de type 2 et 3, au même titre que le nusinersen. En revanche, le risdiplam n'a pas de place dans la SMA avec jusqu'à 4 copies du gène SMN2 chez des patients présymptomatiques.