Maladies rares

La xanthomatose cérébrotendineuse (XCT) est une anomalie de la synthèse des acides biliaires avec déficit en stérol-27 hydroxylase, entraînant une cholestase néonatale, une cataracte à début infantile, des xanthomes tendineux précoces et des xanthomes cérébraux avec manifestations neurologiques chez l'adulte. Plus de 300 cas ont été rapportés dans le monde. La prévalence est estimée à environ 1/50 000 dans la population caucasienne. Une cholestase néonatale ou une diarrhée chronique depuis la petite enfance peuvent révéler la maladie. Dans 75 % des cas, la cataracte est le premier signe, apparaissant souvent dans l'enfance avec, parfois, cholestase et atteinte hépatique. Les xanthomes du tendon d'Achille et d'autres tendons (coudes, mains, genoux, cou) peuvent apparaître dans la 2e ou 3e décennie de vie. Un déficit intellectuel peut être présent dès l'enfance, mais la plupart des patients ont une fonction intellectuelle normale ou subnormale jusqu'à la puberté. L'atteinte neurologique progressive apparaît chez l'adulte : démence (débutant entre 20 et 30 ans dans plus de 50 % des cas), troubles psychiatriques, signes pyramidaux et/ou cérébelleux, épilepsie et neuropathie. Des symptômes neuropsychiatriques (modifications du comportement, hallucinations, agitation, agressivité, dépression, tendances suicidaires) peuvent être au premier plan. Les signes pyramidaux et/ou une ataxie cérébelleuse débutent entre 20 et 40 ans. Des signes extrapyramidaux (dystonie et parkinsonisme atypique) et une neuropathie périphérique sont possibles. La transmission est autosomique récessive. La XCT est due à des mutations du gène de la stérol 27-hydroxylase. Cette enzyme catalyse la première étape de l'oxydation de la chaîne latérale des stérols intermédiaires au cours du processus de synthèse des acides biliaires (SAB). Le déficit en acides biliaires entraîne des dépôts de cholestérol et de cholestanol. Le diagnostic précoce chez l'enfant, repose sur la recherche des métabolites des alcools biliaires dans l'urine. Chez l'adulte, le diagnostic est posé sur la clinique, les anomalies des taux de cholestanol plasmatique et tendineux. Le cholestérol plasmatique est normal ou bas. L'IRM montre un hypersignal bilatéral dans les noyaux dentelés et la substance blanche cérébrale et cérébelleuse. Une analyse moléculaire en laboratoire certifié peut contribuer à confirmer le diagnostic. La prise en charge thérapeutique de la XCT est symptomatique : antiépileptiques, hypocholestérolémiants, antidiarrhéiques. L'acide chénodésoxycholique (ACDC), un des acides biliaires primaires, a une AMM par voie orale dans les anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27-hydroxylase chez les patients âgés d'un mois à dix-huit ans. Il diminue le cholestanol sérique, mais on manque de donnée d'efficacité de morbimortalité, en particulier de qualité de vie, et sur le retard des complications liées à la maladie. La HAS considère que l'ACDC est un traitement substitutif de 1re intention et qu'il pourrait y avoir un intérêt à traiter précocement les patients afin de retarder l'apparition des symptômes et l'évolution de la maladie (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence de (CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT), HAS, juillet 2018). L'acide cholique a également une AMM dans les anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27- hydroxylase, mais la HAS estime qu'il n'a pas de place dans la prise en charge de cette maladie (avis de la Commission de la Transparence de KOLBAM, HAS, septembre 2017). Malgré un risque d'atteinte musculaire induite, les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent aussi être utilisés, seuls ou en association avec l'ACDC.