Maladies rares

Le syndrome de Cushing est l'expression d'un hypercorticisme chronique (exposition forte et prolongée au cortisol et autres glucocorticoïdes). On distingue le syndrome de Cushing lié à une hypersécrétion corticosurrénale (d'origine endogène) et celui lié à une hypersécrétion d'ACTH (ou maladie de Cushing). Le syndrome de Cushing d'origine endogène est une hypersécrétion corticosurrénale. La prévalence du syndrome de Cushing endogène est de 1/26 000, et en Europe, l'incidence annuelle varie entre 1/1 400 000 et 1/400 000, avec un pic d'incidence entre 25 et 40 ans. Les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing sont une obésité du visage et du tronc, des signes d'hyper-catabolisme (peau fine, vergetures violines, ecchymoses, contusions sans traumatisme visible, faiblesse musculaire proximale avec amyotrophie, ostéoporose), et chez les enfants, un gain de poids avec un ralentissement de la courbe de croissance. Une hypertension artérielle, une intolérance au glucose, ou un diabète, une hypokaliémie, une acné, un hirsutisme, des irrégularités menstruelles sont fréquents. Le syndrome de Cushing endogène est lié à une hypersécrétion d'ACTH (Adréno-cortico-trophic Hormone) dans 75-80 % des cas (par tumeur hypophysaire ou sécrétion ectopique d'ACTH). Le syndrome de Cushing indépendant de l'ACTH peut être dû à une tumeur corticosurrénale unilatérale bénigne ou maligne ou à une hyperplasie corticosurrénale bilatérale. Le diagnostic de l'hypercorticisme est basé sur les tests de dosage du cortisol, à différentes heures du nycthémère, sur les tests dynamiques de freinage et stimulation, et sur l'imagerie. La suspicion d'un trouble génétique justifie une consultation génétique spécialisée. La prise en charge dépend de la cause, de l'intensité du syndrome de Cushing et des comorbidités. Elle peut comporter une chirurgie surrénale ou hypophysaire et/ou une radiothérapie. Le traitement médical de l'hypercorticisme utilise des inhibiteurs de synthèse du cortisol : kétoconazole, ou, dans les corticosurrénalomes, métyrapone, ou mitotane. Ces médicaments requièrent du prescripteur une grande expérience du fait de leurs effets indésirables et du danger d'induire une insuffisance surrénale. Le kétoconazole, autrefois utilisé par voie orale comme antifongique systémique, a une AMM dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans. Son hépatotoxicité impose le contrôle de la fonction hépatique avant d'initier le traitement, puis régulièrement au cours de celui-ci. La survenue de signes biologiques ou cliniques de toxicité hépatique doit conduire à interrompre le traitement. Son puissant effet inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 entraîne de multiples interactions médicamenteuses. L'osilodrostat, un inhibiteur de la synthèse du cortisol, a une AMM dans le traitement du syndrome de Cushing endogène. L'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'instauration d'osilodrostat et une contraception être instituée chez les femmes en âge de procréer (toxicité sur la reproduction chez l'animal). Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement (risque d'allongement de l'intervalle QT). Les effets indésirables les plus fréquents sont : insuffisance surrénale (complication la plus grave), fatigue, œdème, vomissements, nausées et céphalées. La dose recommandée d'osilodrostat est de 2 mg, deux fois par jour, modifiée en fonction des concentrations de cortisol qui doivent être surveillées à intervalles réguliers (risque d'insuffisance surrénalienne) ou en présence de symptômes suggérant un hypocorticisme. Le syndrome de Cushing induit par une hypersécrétion d'ACTH (ou maladie de Cushing) est le plus souvent dû à un adénome hypophysaire, dont le traitement comporte la destruction chirurgicale (hypophysectomie transphénoïdale) et/ou radiothérapique de l'adénome. Lorsque la destruction hypophysaire n'est pas possible ou en cas de récidive, un analogue de la somatostatine, le pasiréotide, peut être proposé. Les effets indésirables fréquents sont l'hyperglycémie et/ou un diabète (72 % des cas), la diarrhée et la lithiase biliaire.