Maladies rares

Les lipodystrophies (LD) sont des maladies multiples, congénitales ou acquises, parfois liées à des désordres génétiques (souvent très complexes comportant des mutations inactivatrices du gène ob), ayant en commun des anomalies de la répartition de la graisse sous cutanée (avec diminution des adipocytes), diffuses ou localisées. La prévalence est d'environ 1/100 000 à 1/400 000. La transmission génétique, quand elle existe, est autosomique récessive. Le diagnostic est évoqué cliniquement par un aspect d'atrophie tégumentaire traduisant une absence partielle ou étendue (voire généralisée) de tissu adipeux sous-cutané. Selon les maladies, le tableau comporte diverses atteintes, sensorielles, osseuses, rhumatologiques, cardiaques (dominant parfois le pronostic), cérébrales (parfois retard mental) et métaboliques (diabète avec résistance à l'insuline très précoce, dyslipidémie), voire des dépôts lipidiques (acides gras et triglycérides) dans le foie, le pancréas, le cœur, les muscles squelettiques, etc. La leptine est une hormone cytokine sécrétée par les adipocytes. Elle est d'autant plus secrétée que le tissu graisseux sous-cutané est important. Elle a des effets d'induction de la satiété et pourrait améliorer les troubles métaboliques comme le diabète et les dyslipidémies. Un déficit en leptine est observé dans de nombreuses lipodystrophies congénitales et, à un moindre degré, dans des lipodystrophies acquises. Ce déficit paraît jouer un rôle notable dans l'évolution des troubles métaboliques : diabète et dyslipidémies. Parmi ces maladies, plusieurs syndromes ont été particulièrement étudiés : le syndrome de Berardinelli-Seip (LD généralisée congénitale dépistée chez le nouveau-né avec insulinorésistance précoce), le syndrome de Lawrence (LD généralisée acquise), le syndrome de Barraquer-Simons (LD partielle acquise avec lipoatrophie de la partie supérieure du corps survenant dans l'enfance. La métréleptine, analogue recombinant de la leptine humaine, administrée par voie sous-cutanée quotidienne, a une AMM en complément d'un régime alimentaire dans la lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise, avec déficit en leptine, chez les patients de 2 ans ou plus et en complément d'un régime alimentaire dans la lipodystrophie partielle, familiale ou acquise avec déficit en leptine, chez les patients de 12 ans ou plus chez lesquels les traitements standards n'ont pas permis d'obtenir un contrôle métabolique suffisant. La métréleptine reproduit les effets physiologiques de la leptine en se liant et en activant le récepteur de la leptine humaine, qui appartient à la famille des cytokines de classe I et qui émet des signaux sur la voie de transduction JAK/STAT. Seuls les effets métaboliques de la métréleptine ont été étudiés. Aucun effet sur la distribution des graisses sous-cutanées n'est attendu. Les résultats initiaux d'une étude ouverte chez des patients avec déficit en leptine ont montré une diminution de l'HbA1c et des triglycérides sériques à 12 mois (notamment dans le groupe des LD généralisées). L'évolution à long terme reste à évaluer (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, février 2019). La métréleptine est immunogène et les effets indésirables doivent être également mieux évalués. La prescription hospitalière doit être validée par un centre de référence ou de compétence de ces maladies.