Maladies rares

C'est la plus fréquente des maladies génétiques puisqu'elle atteint un nouveau-né sur 3000. Il s'agit d'une maladie à transmission autosomique récessive liée à une mutation (plus de 2000 mutations spécifiques) du gène de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), dont la plus fréquente mutation est F508del (80 % des patients). La mutation conduit à un défaut fonctionnel d'ouverture du canal chlorure des membranes des cellules épithéliales : sueur anormalement salée, sécrétions muqueuses anormalement visqueuses entraînant stase, obstruction, surinfection au niveau bronchique et pancréatique. L'atteinte broncho-pulmonaire qui domine souvent le tableau clinique, est responsable de l'essentiel de la morbi-mortalité et nécessite une kinésithérapie respiratoire, une antibiothérapie (notamment par voie inhalée) et parfois des enzymes visant à diminuer la viscosité des sécrétions bronchiques. L'atteinte pancréatique exocrine, presque constante, est responsable d'un défaut d'absorption des graisses avec stéatorrhée et/ou constipation et d'un retard de croissance. L'amélioration de la qualité des soins et le dépistage néonatal systématique depuis 2002 .ont contribué à l'allongement de l'espérance de vie (âge médian au décès actuellement de 34 ans), et ont fait que la mucoviscidose est devenue une maladie multisystémique qui touche aussi les adultes (diabète, atteintes digestives, hépatiques, ORL, métaboliques, rénales et ostéoarticulaires). La prise en charge, qui nécessite l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire, repose sur des interventions complémentaires à visée symptomatiques et des médicaments spécifiques. La transplantation pulmonaire, voire hépatique, peut être proposée en recours ultime dans les formes avancées. Les interventions symptomatiques sont : la prise en charge respiratoire (kinésithérapie, administration de dornase alfa inhalé qui ne peut être administrée chez des patients à partir de moins de 5 ans, antibiothérapie inhalée ou pas) ; la prise en charge nutritionnelle et digestive (enzymes pancréatiques, supplémentation en vitamines liposolubles et en chlorure de sodium, acide ursodésoxycholique en cas de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose) ; la prévention optimale des infections pulmonaires respectant le calendrier vaccinal ; l'éducation thérapeutique. Les médicaments spécifiques visent à moduler la protéine CFTR.

L'ivacaftor par voie orale en monothérapie est utilisable à partir de 4 mois chez les porteurs de mutation R117H du gène CFTR ou de l'une des mutations de défaut de régulation du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R. En revanche, il n'est pas efficace en cas de mutation F508del.

L'association fixe ivacaftor/lumacaftor est utilisable à partir de 2 ans chez les patients homozygotes porteurs d'une mutation F508del.

L'association fixe de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, en association avec l'ivacaftor, est un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée dès 6 ans, chez les patients porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR. C'est le traitement de référence des patients âgés de 6 à 11 ans hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale (absence d'alternative et efficacité) et de 1re intention (bénéfice par rapport aux comparateurs actifs) chez les homozygotes pour la mutation F508del, ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation de défaut de régulation telles qu'une mutation dite gating ou une mutation à fonction résiduelle (synthèses d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, novembre 2020, octobre 2021 et mai 2022).