Maladies rares

Il s'agit de maladies monogéniques, de transmission le plus souvent autosomique et dominante, qui entraînent l'accumulation (et l'excrétion urinaire) de porphyrines et de leurs précurseurs, dont l'acide delta-aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG). Chacune de ces porphyries est la conséquence d'un déficit d'une des enzymes intervenant dans la biosynthèse de l'hème. Les porphyries sont classées selon le tissu dans lequel prédomine le trouble métabolique (hépatique, cutané, érythropoïétique). Le diagnostic est fait sur les concentrations urinaires élevées en acide delta-amino-lévulinique (ALA) et en porphobilinogène (PBG), puis par la caractérisation des mutations sur l'ADN correspondant. Les crises aiguës associent des douleurs abdominales parfois très intenses, des troubles neurologiques (convulsions, trouble de la conscience, déficit moteur), ou psychiatriques. Ces crises sont souvent déclenchées par des facteurs endogènes (variations hormonales liées au cycle menstruel) et/ou exogènes (jeûne prolongé, tabagisme, infection, exposition à des médicaments porphyrinogéniques, notamment des inducteurs du CYP450 etc.). La prise en charge des crises aiguës associe la suppression des facteurs déclenchants et un traitement symptomatique. L'arginate d'hémine humaine (qui réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase, enzyme clé de la synthèse des porphyrines) est le traitement de référence à proposer en 1re intention en cas de crises aiguës graves de porphyrie hépatique (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2014). En effet, cet apport d'hème exogène diminue les concentrations d'ALA et PBG ce qui entraîne une régression des symptômes en quelques jours, mais ne permet pas de faire régresser une neuropathie existante. La prévention des crises inclut l'évitement des facteurs déclenchants et la protection de la peau vis-à-vis de la lumière dans le cas de signes cutanés et, dans certains cas, le givosiran. Le givosiran inhibe la synthèse de l'ALAS hépatique entraînant une réduction des taux circulants de l'ALA et du PBG. Il a une AMM dans la porphyrie hépatique aiguë (PHA) à partir de 12 ans à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois, en injection sous-cutanée, mais la HAS considère que le givosiran ne peut être proposé qu'à partir de 18 ans aux patients ayant une maladie active (au moins 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou un traitement par hémine IV à domicile, au cours des 6 mois précédents). En revanche, le givosiran n'a pas de place dans les autres situations cliniques couvertes par l'AMM (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, juin 2020). En effet, le givosiran a réduit par rapport au placebo le nombre de crises de porphyries aiguës sévères durant les 6 premiers mois de traitement (3,22 vs 12,52 crises), mais on ne dispose pas de données chez les patients de 12 à 18 ans et chez ceux ayant des formes peu sévères de PHA avec moins de 2 crises au cours des 6 mois précédents.