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    Biomédicaments immunomodulateurs (et autres anticorps et protéines de fusion)

    Prise en charge
    Mise à jour : 21 Février 2023
    Sommaire
    Prise en charge
    Situations dans laquelle la prescription d'un biomédicament est envisagée
    Situations dans laquelle la prescription d'un biomédicament est envisagée
    1
    Recherche de contre-indications
    Cette recherche doit être adaptée à la situation traitée. Les données présentées dans cet arbre sont « générales ». Des particularités sont liées à chaque biomédicament envisagé. Il convient de se reporter au libellé de l'AMM.
    L'interrogatoire et l'examen clinique recherchent :
    un antécédent d'allergie au médicament, ou à un médicament de même type ;
    la présence de signes infectieux (aigus ou chroniques) et les situations à haut risque infectieux (antécédents d'infection sur matériel orthopédique, ulcères cutanés, sondage vésical à demeure, délabrement buccodentaire, etc.) ;
    un désir de grossesse ;
    une affection néoplasique récente non contrôlée (dans le traitement des affections non malignes) ;
    une insuffisance cardiaque non équilibrée ;
    une pathologie auto-immune, qui peut interférer avec la prescription de biomédicaments.
    2
    Bilan préthérapeutique
    Il dépend évidemment de la maladie à traiter et du biomédicament.
    Certains éléments doivent être présents à l'esprit :
    vérification du carnet vaccinal et éventuellement sa mise à jour ; une consultation de dermatologie, souhaitable notamment chez des patients ayant des facteurs de risque de carcinome cutané et/ou de mélanome ;
    dépistage de la tuberculose par intradermoréaction à la tuberculine ou par autre test. Il doit être systématique pour certains biomédicaments. Si un des tests est positif, une antibioprophylaxie par rifampicine + isoniazide peut être instaurée pendant 3 mois avec une surveillance biologique, le traitement par biomédicament étant initié après 3 semaines d'antibiothérapie.
    3
    Évaluation du rapport bénéfice/risque
    En cas de traitement immunosuppresseur associé ou de corticothérapie, le risque infectieux augmente avec l'âge et les comorbidités (cardiovasculaires, pathologies respiratoires chroniques, diabète, insuffisance rénale). Ces cofacteurs doivent être pris en compte et le patient en être informé.
    4
    Choix du biomédicament
    Il s'effectue dans le respect de l'AMM et implique l'information du patient.
    5
    Évaluation de l'efficacité du traitement
    En cas d'échec, si un 2e biomédicament est prescrit, un nouveau bilan préthérapeutique est indispensable. Voir Suivi et adaptation du traitement.
    1
    Recherche de contre-indications
    Cette recherche doit être adaptée à la situation traitée. Les données présentées dans cet arbre sont « générales ». Des particularités sont liées à chaque biomédicament envisagé. Il convient de se reporter au libellé de l'AMM.
    L'interrogatoire et l'examen clinique recherchent :
    un antécédent d'allergie au médicament, ou à un médicament de même type ;
    la présence de signes infectieux (aigus ou chroniques) et les situations à haut risque infectieux (antécédents d'infection sur matériel orthopédique, ulcères cutanés, sondage vésical à demeure, délabrement buccodentaire, etc.) ;
    un désir de grossesse ;
    une affection néoplasique récente non contrôlée (dans le traitement des affections non malignes) ;
    une insuffisance cardiaque non équilibrée ;
    une pathologie auto-immune, qui peut interférer avec la prescription de biomédicaments.
    2
    Bilan préthérapeutique
    Il dépend évidemment de la maladie à traiter et du biomédicament.
    Certains éléments doivent être présents à l'esprit :
    vérification du carnet vaccinal et éventuellement sa mise à jour ; une consultation de dermatologie, souhaitable notamment chez des patients ayant des facteurs de risque de carcinome cutané et/ou de mélanome ;
    dépistage de la tuberculose par intradermoréaction à la tuberculine ou par autre test. Il doit être systématique pour certains biomédicaments. Si un des tests est positif, une antibioprophylaxie par rifampicine + isoniazide peut être instaurée pendant 3 mois avec une surveillance biologique, le traitement par biomédicament étant initié après 3 semaines d'antibiothérapie.
    3
    Évaluation du rapport bénéfice/risque
    En cas de traitement immunosuppresseur associé ou de corticothérapie, le risque infectieux augmente avec l'âge et les comorbidités (cardiovasculaires, pathologies respiratoires chroniques, diabète, insuffisance rénale). Ces cofacteurs doivent être pris en compte et le patient en être informé.
    4
    Choix du biomédicament
    Il s'effectue dans le respect de l'AMM et implique l'information du patient.
    5
    Évaluation de l'efficacité du traitement
    En cas d'échec, si un 2e biomédicament est prescrit, un nouveau bilan préthérapeutique est indispensable. Voir Suivi et adaptation du traitement.
    Cas particuliers
    Biomédicaments et femme en âge de procréer, grossesse et allaitement
    De nombreux biomédicaments passent la barrière placentaire (ceux qui possèdent une portion Fc d'IgG). Ces médicaments doivent généralement être arrêtés avant la conception et sont contre-indiqués pendant la grossesse, sauf exception. Les professionnels de santé peuvent à tout moment interroger les CRPV (centres régionaux de pharmacovigilance), ou le CRAT (Centre de référence des agents tératogènes) pour plus d'informations dans une situation donnée.
    Il est préférable que la grossesse soit anticipée, en collaboration avec le couple.
    L'idéal serait que la programmation d'une grossesse s'effectue en fonction des traitements et de l'activité de la maladie.
    L'allaitement maternel n'est pas recommandé sous traitement par biomédicament car ces médicaments passent aussi dans le lait.
    Biomédicaments et soins dentaires
    Un biomédicament ne doit être prescrit qu'après traitement des éventuelles portes d'entrée infectieuses buccodentaires.
    Lors de soins usuels (caries, détartrage), il n'est pas justifié d'interrompre le traitement, mais une antibioprophylaxie peut être proposée.
    En cas de soins à risque infectieux (abcès, granulome apical, extraction dentaire), il est parfois recommandé d'interrompre le traitement, comme à l'occasion d'une chirurgie programmée, et de réaliser une antibioprophylaxie (mais la prise en charge dépend évidemment de la situation médicale et du type de biomédicament utilisé). En pratique, cette interruption de traitement devrait prendre en compte la très longue durée des effets immunologiques des biomédicaments.
    Le dénosumab nécessite, avant le début du traitement, un examen dentaire et des soins préventifs en cas de facteurs de risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ANSM, septembre 2014).
    Biomédicaments et chirurgie
    Un geste chirurgical sous traitement par biomédicament expose au risque infectieux et/ou à un retard de cicatrisation.
    La durée d'arrêt des biomédicaments avant une chirurgie varie en fonction de leur demi-vie et doit être au minimum de 5 fois la demi-vie du produit. Mais en pratique cette demi-vie est variable et l'intérêt d'une chirurgie précoce doit être discuté.
    Le traitement ne doit être repris qu'après cicatrisation complète et en l'absence d'infection.
    Lorsque le geste chirurgical ne peut pas être différé, il est recommandé d'arrêter le traitement par biomédicament, de discuter une antibioprophylaxie en cas d'intervention chirurgicale à risque septique et de surveiller de façon étroite l'apparition de signes infectieux en postopératoire.
    Biomédicaments et vaccinations
    Le statut vaccinal des patients sous traitement par biomédicament doit être vérifié avant la mise en route du traitement, lors du changement de biomédicament, annuellement à la fin de l'été et, enfin, en cas de voyage à l'étranger.
    Il est conseillé de vacciner les patients avant la prescription.
    Les vaccins inactivés peuvent être utilisés sous biomédicaments sans excès de risque.
    Les vaccins vivants sont contre-indiqués avec plusieurs biomédicaments. Si besoin, ils peuvent être réalisés après un arrêt d'au moins 5 fois la demi-vie de ce traitement.
    Caractéristiques des biomédicaments
    Classification
    Les biomédicaments sont des macromolécules complexes. Ils regroupent des médicaments bien connus comme les héparines, les insulines, les vaccins, les érythropoïétines, etc., mais aussi de « nouveaux » médicaments dits « ciblés » comme les anticorps monoclonaux et les protéines de fusion, car leur effet thérapeutique s'exerce par action sur une molécule endogène (la cible) comme le TNF-α (« anti-TNF-α »), le VEGF (« anti-VEGF »), l'EGFR (« anti-EGFR »), etc. Ces anticorps étant recombinants (produits par génie génétique), ils sont plus proches des anticorps humains (anticorps chimériques, humanisés, ou « entièrement » humains) donc nettement moins immunogènes que les anticorps animaux (par exemple murins). Leur risque immunogène est cependant plus élevé que celui des médicaments chimiques.
    Les biomédicaments sont substitutifs (correction des insuffisances génétiques ou non) ou modificatifs (via des actions agonistes ou antagonistes ou en déclenchant des réactions immunitaires). Contrairement aux médicaments d'origine chimique, ils passent plus difficilement les barrières physiologiques (barrières intestinale et hémato-méningée notamment), sont biodégradables per os (et dans l'environnement), et doivent être administrés par voie parentérale. Parmi les biomédicaments, la plupart des anticorps (IgG entières) et les protéines de fusion à portion Fc d'IgG se distinguent par une demi-vie longue et un passage facilité au travers des barrières physiologiques, notamment la barrière placentaire. Ces propriétés sont dues à la portion Fc de l'IgG.
    Indications
    Le prescripteur et le médecin traitant doivent garder à l'esprit le long effet thérapeutique de chaque administration et la longue durée d'effets indésirables potentiels (très longue demi-vie d'une immunoglobuline, possibilité d'immunisation du patient contre cette immunoglobuline, etc.). La multiplicité des cibles fait que les indications sont multiples et relèvent de nombreuses spécialités médicales : transplantation, néphrologie, hématologie, cardiologie, rhumatologie, dermatologie, gastroentérologie, neurologie, etc., en fonction du choix des axes de développement par les fabricants.
    Les indications d'AMM sont regroupées dans les tableaux suivants par domaine thérapeutique. Pour chaque domaine, seules les substances ayant une AMM ou faisant l'objet d'une RTU sont listées dans le tableau, par ordre alphabétique.
    Le suivi de chaque traitement est spécifique, et précisé dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de chaque médicament.
    Rhumatologie
    arthrite goutteuse arthrite juvénile idiopathique fièvre méditerranéenne familiale polyarthrite rhumatoïde
    Abatacept + +
    Adalimumab + +
    Anakinra + +
    Canakinumab + +
    Certolizumab pegol +
    Étanercept + +
    Golimumab +
    Infliximab +
    Rituximab +
    Tocilizumab + +
    Rhumatologie Dermatologie
    spondylarthrite ankylosante rhumatisme psoriasique psoriasis urticaire hidrosadénite
    Adalimumab + + + +
    Brodalumab +
    Certolizumab pegol + + +
    Étanercept + + +
    Golimumab + +
    Guselkumab + +
    Infliximab + + +
    Ixékizumab + + +
    Omalizumab +
    Risankizumab + +
    Sécukinumab + + +
    Ustékinumab + +
    Gastroentérologie Hématologie
    Crohn rectocolite hémorragique hémoglobinurie paroxystique nocturne anémie de la bêta-thalassémie et des syndromes myélodysplasiques
    Adalimumab + +
    Éculizumab +
    Golimumab +
    Infliximab + +
    Luspatercept +
    Ravulizumab +
    Védolizumab + +
    Ustékinumab + +
    Immunologie
    GPA(1) (maladie de Wegener) Lupus érythémateux prévention rejet aigu post-greffe rénale PAM(2) sévères et actives syndrome de relargage des cytokines syndrome périodique associé à la cryopyrine
    Anifrolumab +
    Basiliximab +
    Bélatacept +
    Bélimumab +
    Canakinumab +
    Rituximab + +
    Tocilizumab +
    (1) Granulomatose avec polyangéite.
    (2) Polyangéite microscopique.
    Néphrologie Neurologie Os (désordre osseux) Pneumologie
    syndrome hémolytique et urémique atypique migraine myasthénie neuromyélite sclérose en plaques ostéoporose asthme sévère réfractaire
    Dénosumab +
    Dupilumab +
    Éculizumab + +
    Eptinezumab +
    Érénumab +
    Frémanézumab +
    Galcanézumab +
    Natalizumab +
    Omalizumab +
    Ravulizumab + +
    Ophtalmologie Infectiologie
    DMLA Œdème maculaire du diabète Rétinopathie du prématuré prévention des infections à VRS
    Aflibercept + +
    Palivizumab +
    Ranibizumab + + +
    Cancérologie
    ascite maligne carcinome épidermoïde de la tête et du cou carcinome hépatocelullaire cancers solides divers : colorectal, du sein, bronchique non à petites cellules, du rein, de l'ovaire, du col utérin, utérus, des trompes, péritonéal, gastrique, mélanome
    Bévacizumab +
    Catumaxomab +
    Cétuximab + +
    Ipilimumab +
    Nivolumab +
    Panitumumab +
    Pembrolizumab +
    Pertuzumab +
    Ramucirumab + +
    Trastuzumab +
    Oncologie hématologique
    lymphome folliculaire, lymphome non hodgkinien à cellules B CD20+ lymphome hodgkinien, lymphome anaplasique à grandes cellules leucémie aiguë lymphoblastique leucémie lymphoïde chronique
    Blinatumomab +
    Brentuximab +
    Ibritumomab +
    Nivolumab +
    Rituximab + +
    Cardiologie
    hypercholestérolémie primaire dyslipidémie mixte hypercholestérolémie familiale homozygote prévention du risque cardiovasculaire
    Alirocumab + + +
    Évolocumab + + + +
    Contre-indications
    Les biomédicaments sont le plus souvent contre-indiqués en cas d'hypersensibilité au principe actif, d'infections actives (aiguës ou chroniques), de grossesse (pour certains d'entre eux) ou d'allaitement. D'autres contre-indications sont spécifiques à chaque molécule, notamment cancers datant de moins de 5 ans pour les biomédicaments non utilisés en cancérologie.
    Effets indésirables
    Risques liés à l'administration
    La perfusion (en particulier des anticorps monoclonaux) peut entraîner, à des degrés divers, fièvre, frissons, céphalées, nausées, prurit, urticaire, dyspnée, bronchospasme, hypotension artérielle, etc. Ces effets d'intensité modérée, parfois sévère, sont souvent liés à la vitesse de perfusion. Ils imposent l'augmentation progressive de dose, prémédication, perfusion lente et surveillance. On les attribue le plus souvent à une libération de cytokines, mais le rôle du complément est probable, et de véritables anaphylaxies (par dégranulation mastocytaire) ne sont pas à exclure. Des réactions sévères sont possibles (rituximab...) et les précautions d'administration décrites dans les AMM doivent être respectées. Dans certains cas les réactions anaphylactiques sont majorées chez des patients allergiques à la viande rouge ou aux morsures de tiques (cétuximab...) et un dépistage peut être envisagé.
    Potentiel immunogène
    L'apparition d'anticorps anti-biomédicaments peut s'accompagner d'une perte d'efficacité thérapeutique et, dans certains cas, de réactions à la perfusion, qui peuvent conduire à l'arrêt du traitement.
    Immunodépression
    Les biomédicaments peuvent entraîner une immunodépression. Cette potentialité est très variable selon les principes actifs.
    Neutropénies
    Les neutropénies précoces ou retardées (rituximab) sont possibles avec les anticorps monoclonaux.
    Risque infectieux
    Le risque infectieux, viral (herpès, hépatite) ou bactérien (tuberculose, pneumocystose, infections opportunistes), est le plus documenté.
    Ces infections touchent essentiellement les voies aériennes supérieures, les poumons, la peau, les voies urinaires. Avant de débuter certains traitements (notamment anti-TNF), un dépistage de la tuberculose doit être envisagé. La survenue de signes infectieux justifie l'arrêt, au moins temporaire, du traitement, et la réalisation de prélèvements microbiologiques, avant de débuter une antibiothérapie. En cas de signes de sepsis sévère, le patient doit être hospitalisé en urgence et son traitement par biomédicament doit être signalé. Ce risque infectieux peut être limité par l'éducation du patient, la recherche et le traitement des éventuelles portes d'entrée infectieuses (dentaires), ainsi que les vaccinations (grippe, pneumocoque, et méningocoque pour l'éculizumab).
    Des infections et réactivations du virus de l'hépatite B, au cours de traitement par rituximab (ANSM, novembre 2013), ont conduit à recommander le dépistage du virus de l'hépatite B avant de débuter le traitement et un suivi rigoureux des patients traités.
    Des complications infectieuses cutanées sévères, dont des fasciites nécrosantes, sont associées avec panitumumab (ANSM, juillet 2012) et bévacizumab (ANSM, juillet 2013).
    La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été observée particulièrement avec le natalizumab, justifiant sa recherche avant et pendant le traitement (IRM) et la réévaluation de la pertinence du maintien de ce traitement au bout de 2 ans (le risque augmente avec la durée). Le risque de LEMP étant particulièrement accru chez les patients ayant des anticorps anti-virus JC, il est recommandé de réaliser une sérologie anti-virus JC avant d'initier le traitement, puis tous les ans au cours du traitement et, en cas de positivité, de repenser la pertinence d'initier ou de poursuivre le traitement par natalizumab (ANSM, décembre 2011). Des LEMP ont été également rapportées avec le rituximab (ANSM, novembre 2008).
    Manifestations cardiovasculaires
    Elles comportent HTA ou hypotension artérielle, altération de la fonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque, thromboses artérielles (AIT, AVC, IDM) et veineuses, troubles du rythme.
    Atteintes hépatiques
    Le risque d'atteintes hépatiques graves associées au tocilizumab nécessite d'en informer les patients et de doser ALAT et ASAT avant traitement puis régulièrement (toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois puis toutes les 12 semaines (ANSM, juillet 2019).
    Autres effets indésirables
    Les autres effets indésirables sont gastro-intestinaux (perforations gastro-intestinales, mucites, saignements mucogingivaux), cutanés (éruptions acnéiformes, érythrodysesthésies palmoplantaires, érythème, prurit, hyperhydrose), pulmonaires (pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, hémoptysie, épanchement pleural, œdème pulmonaire) et syndrome de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperphosphorémie, insuffisance rénale).
    Risque de cancer
    Il n'est démontré que pour les cancers cutanés (basocellulaires, spinocellulaires, voire mélanomes).
    Nomenclature des biomédicaments
    La nomenclature internationale des biomédicaments permet de comprendre la nature du traitement et de regrouper des molécules appartenant à un même groupe pharmacologique. On distingue les anticorps monoclonaux et les protéines de fusion.
    La nomenclature des anticorps monoclonaux repose sur un préfixe, un radical A, un radical B et un suffixe.
    Le préfixe permet de personnaliser chaque DCI.
    Le radical A définit la cible de l'anticorps monoclonal, par exemple :
    -c(i)- pour « système cardiovasculaire » (abciximab),
    -ibi pour « inhibiteur » (ranibizumab),
    -k(in)- pour « cytokines » (canakinumab),
    -l(i)- pour « système immunitaire » (infliximab, certolizumab),
    -os- pour « os » (dénosumab),
    -t(u)- pour « tumeurs » (rituximab),
    -v(i)- pour « virus » (palivizumab).
    Le radical B définit l'origine de l'anticorps monoclonal, par exemple :
    -(m)o- pour « souris » (ibtritumomab),
    -xi- pour « chimérique » (infliximab, rituximab),
    -(m)u- pour « humain » (adalimumab, golimumab),
    -zu- pour « humanisé » (bévacizumab, certolizumab).
    Un anticorps chimérique (humain à 60 %) correspond à la fusion de portions spécifiques dites variables (VH et VL) d'un anticorps murin sur les parties constantes des chaînes lourdes et légères (CH et CL) d'un anticorps humain.
    Un anticorps humanisé (humain à 90 %) correspond à la greffe des parties hypervariables (ou complementary determinig regions : CDR) d'un anticorps murin sur les charpentes des domaines variables d'une immunoglobuline humaine.
    Le suffixe commun « mab » vient de l'abréviation de Monoclonal Anti-Bodies. Ainsi, à titre d'exemple, l'infliximab se décompose en :
    -inf : préfixe ;
    li : radical A (anticorps agissant sur le système immunitaire) ;
    xi : radical B (anticorps chimérique) ;
    -mab : suffixe (médicament appartenant à la classe des anticorps monoclonaux).
    Les protéines de fusion (dont le processus d'ingénierie comporte la fusion d'une protéine spécifique à un fragment de Fc d'une immunoglobuline) s'identifient par leur suffixe, par exemple « -cept » pour « récepteur ». Il permet de désigner la cible de ces molécules.
    L'anakinra est apparenté. Il est antagoniste d'un récepteur de l'interleukine 1.
    -kin pour « cytokine »,
    -ra pour « récepteur antagoniste »
    Mécanisme d'action
    abatacept blocage costimulation des lymphocytes T
    adalimumab anti-TNF-α
    aflibercept fixation au VEGF
    alirocumab anti-CPSK9
    anakinra anti-IL-1
    anifrolumab anti-INF-1
    basiliximab anti-IL-2R (CD25)
    bélatacept blocage costimulation des lymphocytes T
    bélimumab anti-Blys (anti-lymphocytes B)
    bévacizumab anti-VEGFR-1 et VEGFR-2
    blinatumomab anti-CD19 (cellules lignée B) et anti-CD30 (lymhocyte T)
    brentuximab anti-CD30
    brodalumab anti-IL-17
    canakinumab anti-IL-1β
    catumaxomab anti-EpCAM et anti-CD3
    certolizumab pégol anti-TNF-α
    cétuximab anti-EGFR
    dénosumab anti-RANKL
    dupilumab anti-IL-4/IL-13
    éculizumab anti-C5
    eptinezumab anti-CGRP
    érénumab anti-CGRP
    étanercept anti-TNF
    évolocumab anti-CPSK9
    frémanézumab anti-CGRP
    galcanézumab anti-CGRP
    golimumab anti-TNF-α
    ibritumomab anti-CD20
    infliximab anti-TNF-α
    ipilimumab anti-CLTA-4 (activation indirecte des lymphocytes T)
    ixékizumab anti-IL-17
    luspatercept inhibition de la voie de signalisation des Smad2/3
    natalizumab anti-intégrine α4
    nivolumab anti-PD-1
    omalizumab anti-IgE
    palivizumab anti-VRS
    panitumumab anti-EGFR
    pembrolizumab anti-PD-1
    pertuzumab anti-HER2
    ramucirumab anti-récepteur 2 du VEGF
    ranibizumab anti VEGF-A
    ravulizumab anti-C5
    rituximab anti-CD20 (anti-lymphocytes B)
    sécukinumab anti-IL-17
    tocilizumab anti-IL-6R
    trastuzumab anti-HER2
    ustékinumab anti-IL-12/IL-23
    védolizumab anti-intégrine α (des LT)
    Suivi et adaptation du traitement
    Les biomédicaments nécessitent une prescription initiale par un médecin spécialiste. Le médecin traitant joue un rôle dans le suivi du patient, ainsi que dans la prévention et le dépistage des complications éventuelles de ces traitements.
    Selon les cas, l'évaluation de l'efficacité est nécessaire au moins 3 à 6 mois après son introduction.
    En cas d'échec d'un traitement par biomédicament et de décision de la prescription d'un autre biomédicament, un nouveau bilan préthérapeutique est indispensable.
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